《自然》12月4日报道，在光学显微镜下，被称为星形胶质细胞的脑细胞呈星形。图片来源：Nancy Kedersha/科学图片库

几十年来，神经科学家几乎只关注大脑中一半的细胞。他们认为神经元才是主要成分，而其他一切都只是无关紧要的支持系统。

到了2010年代，记忆研究专家茵巴尔·戈申开始质疑这一假设。她受到创新分子工具的启发，这些工具使她能够研究另一类更为神秘的细胞——星形胶质细胞——的作用。她发现星形胶质细胞在学习和记忆中的作用，这让她更加兴奋。

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起初，她觉得自己像个局外人，尤其是在学术会议上。戈申说，她想象着同事们会想：“哦，那是个研究星形胶质细胞的怪人。”她的实验室在耶路撒冷希伯来大学。她说，很多人都持怀疑态度。

但现在情况不同了。来自多个子领域实验室的大量研究揭示了这些细胞在塑造我们的行为、情绪和记忆方面的重要性。长期以来被认为是支持细胞的星形胶质细胞，如今正逐渐成为健康和疾病的关键角色。

“神经元和神经回路是大脑的主要计算单元，但现在已经清楚地认识到星形胶质细胞对这种计算的影响有多大，”加州拉霍亚索尔克生物研究所的神经生物学家尼古拉·艾伦说道。她毕生致力于研究星形胶质细胞和其他非神经元细胞（统称为神经胶质细胞）。“现在，神经胶质细胞相关的会议总是爆满。”

走出阴影

早在十九世纪，科学家们就通过简单的显微镜观察到，哺乳动物的大脑包含两种主要类型的细胞——神经元和神经胶质细胞——数量大致相等。

二十世纪的技术发展引发了人们对神经元的大部分兴趣。研究神经元电活动的科研人员揭示了神经元如何构建支撑所有大脑功能的复杂网络。

当神经元被激活时，电信号会以闪电般的速度沿着其长度传递，导致突触释放化学神经递质。其中一些神经递质，例如谷氨酸，会兴奋邻近的神经元；而另一些神经递质，例如γ-氨基丁酸（GABA），则会抑制它们。20世纪70年代和80年代，一种名为膜片钳的技术发展起来，该技术通过将电极插入单个细胞来测量跨膜离子流，使研究人员能够以前所未有的细节探究这种神经传递过程。

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相比之下，神经胶质细胞似乎没有电信号，因此被大多数研究人员认为功能迟钝。一些神经胶质细胞，称为少突胶质细胞，包裹并绝缘神经元。另一些神经胶质细胞，即小胶质细胞，则构成大脑的免疫系统。星形胶质细胞的多种功能则更难以捉摸。

尽管直到21世纪初，脑科学家才开始关注星形胶质细胞，但在此之前，一些基础性发现就已经出现¹。在光学显微镜下，星形胶质细胞呈星形，分布于大脑中的神经元和微小血管之间。它们根据神经元的活动向血管发出信号，调节血流量，并从血液中提取氧气和其他维持生命所需的分子，输送至神经元。它们清除突触周围的代谢废物，并调节突触处的离子水平。它们从神经元周围提取谷氨酸，以防止兴奋性回路过度活跃，并将这种神经递质分解，然后将组成成分返回给神经元。

当人们能够测量细胞内的钙离子运动时，星形胶质细胞开始变得更加引人注目。这些测量结果表明，星形胶质细胞利用其钙离子水平的波动来相互传递信号，并响应环境中某些分子（例如过量的神经递质）而与其他细胞进行信号传递（参见“来自星体的信号”）。这些钙信号虽然移动速度远低于神经元之间的信号，但却会产生巨大的影响。它们驱动着许多活动，包括释放更多的信号分子、离子、代谢物以及其他影响神经元、其他胶质细胞和血管行为的因子。

由于许多信号分子都是神经递质，2010年代，一小部分研究人员开始思考星形胶质细胞是否可能参与神经元中的超快电信号传递。但在过去十年左右的时间里，日益精密的科研工具揭示了一个截然不同、更为复杂的故事。许多此前专注于神经元研究的科学家现在也开始利用这些工具来探究星形胶质细胞如何影响动物的生理和行为。

目前尚无证据表明星形胶质细胞在超快神经传递中发挥作用。相反，越来越清晰的是，星形胶质细胞在远慢于神经元信号传递的时间尺度上调控突触周围环境中的分子组成，并根据大脑状态（例如大脑的警觉程度或清醒程度）来调整这种分子组成。反过来，这又可以决定神经元是否会响应突触传递的信号而放电。

显微镜技术的进步揭示了星形胶质细胞与神经元之间密切的联系。除了星形核心之外，星形胶质细胞还具有复杂的结构，其许多分支延伸成微小而精致的结构，称为小叶，宽度仅为几十纳米。在这种分辨率下，占脑细胞总数四分之一的星形胶质细胞看起来不再像星星，而更像是茂密的球体，它们填充了神经元之间的所有可用空间，彼此互不重叠²。在人脑中，每个星形胶质细胞最多可以连接两百万个突触。此外，不同脑区还存在不同类型的星形胶质细胞³。

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加州大学洛杉矶分校的神经科学家巴尔吉特·哈克表示，星形胶质细胞的广泛分布对大脑有着深远的影响。“在生物学中，形态服从功能。”他的实验室开发了许多分子和遗传工具，可以开启或关闭星形胶质细胞中特定的钙信号通路，从而使科学家能够观察每条通路的功能。

西雅图艾伦脑科学研究所所长、神经科学家曾宏奎表示，神经元或许传递驱动大脑功能的信号，但现在已经明确，星形胶质细胞通过改变突触周围的环境来微调这些信号。“这就是为什么了解所有脑细胞，而不仅仅是神经元，都非常重要的原因。”

时钟、学习和记忆

举例来说，星形胶质细胞解决了昼夜节律生物学领域的一个悬而未决的问题。人体的主生物钟——大脑中被称为视交叉上核（SCN）的细胞群，它以大约24小时的节律调节生物周期——是如何维持其循环的呢？“这曾经是个谜，”英国剑桥分子生物学实验室的昼夜节律生物学家迈克尔·黑斯廷斯说道。

主时钟系统几乎完全由释放抑制性神经递质GABA的神经元组成，人们无法理解一个似乎除了抑制神经元活动之外什么也不做的系统是如何产生昼夜节律的。生物钟需要反馈机制，才能自主地产生节律周期，而无需每天接收外部信号来重新启动。

十年前，与黑斯廷斯合作的博士后研究员马可·布兰卡乔读到一篇关于谷氨酸检测器——一种名为“胶水嗅探器”（iGluSnFR）的荧光探针的文章。布兰卡乔提议使用这种检测器来嗅探团队正在研究的小鼠脑切片中可能存在的谷氨酸。

“我告诉马可，那纯粹是浪费时间，因为根本没时间，”黑斯廷斯回忆道。“幸好他没听我的。”

现任职于伦敦帝国理工学院的布兰卡乔发现体内含有大量的谷氨酸——更令人惊讶的是，他发现谷氨酸的水平与 GABA 一样具有节律性。但 GABA 水平在白天最高，而谷氨酸水平则在夜间达到峰值⁴。

“我们百思不得其解。这些谷氨酸到底是从哪里来的呢？”黑斯廷斯说道。通过查阅文献，他们很快发现谷氨酸的来源一定是星形胶质细胞，一种他们之前从未过多关注的细胞类型。

这促使研究人员进行了一系列越来越复杂的实验。他们最终得出结论：星形胶质细胞通过在白天开启 GABA 摄取系统并在夜间关闭这些系统来支持 SCN 时钟4 , 5。

不同类型的星形胶质细胞，拥有数千个分支和小叶，紧密排列，充满整个大脑。图片来源：B. Khakh 实验室

一些研究揭示了星形胶质细胞如何支持学习和记忆的诸多微妙机制，尤其引人入胜。在戈申及其团队利用新工具进行的首批关键实验之一中，他们惊奇地发现小鼠大脑中的星形胶质细胞如何编码有关奖励空间位置的信息。科学家们发现，当小鼠已经学会如何找到水奖励时，随着它接近奖励，其星形胶质细胞中的钙离子活性会逐渐增强。但当小鼠在新的环境中接近同一奖励时，研究人员并未观察到钙离子活性的增强 6。这一发现引发了关于星形胶质细胞如何参与空间记忆编码的有趣问题。

今年早些时候，日本和美国的研究团队报告称，星形胶质细胞有助于稳定和回忆由恐惧引发的记忆 7,8 。领导其中一项研究的日本和光市理化学研究所脑科学中心神经科学家永井淳表示，由于星形胶质细胞的信号比神经元的电信号慢得多——有时需要数小时甚至数天才能形成，而不是几毫秒——它们非常适合弥合学习和记忆之间的时间差。“可以把它们想象成大脑的长曝光相机：它们捕捉到那些可能过快消逝的有意义的事件的痕迹。”

由于神经元和星形胶质细胞共同处理信息，研究人员开始怀疑星形胶质细胞是否会引发或加剧通常被认为是神经元疾病的病症。

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哈克对此深信不疑。他的团队运用多种技术，在小鼠身上证实，激活或阻断星形胶质细胞中的特定钙信号可以促进或抑制某些精神疾病（包括强迫症）的特征性行为。哈克表示，星形胶质细胞似乎能够调节驱动这些行为的神经回路，因此可能成为治疗靶点。

星形胶质细胞或许也具有作为神经系统疾病治疗靶点的潜力，即便它们可能无法彻底治愈疾病。Khakh 的团队专注于亨廷顿病的研究，这种疾病由单个基因突变引起，是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征是精神、认知和运动症状。

研究团队利用亨廷顿病的小鼠模型并分析人类数据，发现大脑纹状体星形胶质细胞中的一组基因在亨廷顿病患者中表达降低 10。这些基因主要参与维持支持神经元的细胞外环境。研究人员利用分子工具提高小鼠体内部分基因的表达后，某些行为得到了改善。Khakh表示，这些发现可能对治疗亨廷顿病早期精神和认知症状具有临床意义，例如注意力不集中、计划能力下降、冷漠和抑郁。

“神经元显然是这种疾病的驱动因素，但药物研发人员不应该仅仅以神经元为目标，因为根据定义，神经元存在于功能失调的组织中，”他说。

阿尔茨海默病的情况也类似。这种常见的神经退行性疾病以大脑中淀粉样斑块的存在为特征，人们早已知道小胶质细胞参与其中，它们会释放炎症分子试图清除斑块。随着疾病的进展，这种炎症反应变得越来越无效，炎症本身反而会加剧组织破坏。

星形胶质细胞（红色）似乎在阿尔茨海默病中发挥作用。图中显示的是它们围绕在淀粉样斑块（蓝色）周围的情况。图片来源：B. Khakh 实验室

伦敦大学学院的神经科学家巴特·德·斯特鲁珀（Bart De Strooper）及其团队在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，星形胶质细胞和小胶质细胞几乎像一个整体一样协同作用，加速了这种疾病的破坏 11 。该团队还发现，星形胶质细胞可能在疾病早期就参与其中，远早于斑块的形成。在这个启动阶段，神经元出现病理性过度活跃，同时星形胶质细胞中的钙信号下降。当该团队使用分子工具纠正这种钙信号下降时，神经元活动恢复正常，小鼠也不再表现出一些早期疾病症状，例如睡眠障碍 12 。

在另一项阿尔茨海默病动物模型的预印本研究13中，戈申团队激活了星形胶质细胞中的钙信号通路。这使得出现神经退行性变迹象的小鼠的正常记忆完全恢复。

科学家们才刚刚开始了解神经胶质细胞和神经元在阿尔茨海默病中如何相互作用的细节。“但我认为，未来的疗法需要针对所有相关细胞，而不仅仅是神经元，这一点已经很明确了，”德·斯特鲁珀说。

更优秀的大脑模型

人们对星形胶质细胞的兴趣正逐渐吸引着计算神经科学家，他们利用实验数据来检验有关大脑如何运作的理论。

芬兰坦佩雷大学的计算神经科学家玛雅-莉娜·林内（Marja-Leena Linne）表示，以往对星形胶质细胞的建模大多规模较小，最多只能模拟100个左右的星形胶质细胞和神经元。她和她的团队与德国于利希研究中心的科学家们合作，构建了迄今为止规模最大的星形胶质细胞模拟器，该模拟器整合了来自不同来源的分子、细胞、形态和连接数据。科学家们已将该工具集成到一个数字平台中，该平台还包含其他用于模拟神经网络的工具。（该平台由于利希超级计算中心的欧洲神经科学研究基础设施EBRAINS提供支持。）现在，神经科学家可以使用任何连接数据来模拟多达一百万个星形胶质细胞和神经元¹⁴。

一些研究星形胶质细胞数十年的学者推测，星形胶质细胞可能在人类特殊认知能力的进化过程中发挥着重要作用。“近期大量涌现的数据与这种推测相符，”英国曼彻斯特大学的星形胶质细胞生物学家阿列克谢·韦尔赫拉茨基（Alexej Verkhratsky）表示。人类星形胶质细胞的结构比猴子和啮齿动物的星形胶质细胞复杂得多；果蝇体内的星形胶质细胞样细胞则更为简单。人类星形胶质细胞的体积至少比其大鼠对应细胞大一个数量级，分支数量也多出十倍。

Verkhratsky 表示，这似乎可以转化为智力。纽约罗切斯特大学医学中心的神经生物学家 Maiken Nedergaard 和她的同事将人类星形胶质细胞移植到小鼠体内，发现整合的人类星形胶质细胞不仅保留了其较大的体积和复杂性，而且嵌合小鼠在各种记忆任务中明显比对照小鼠更聪明15。

星形胶质细胞在沉寂数十年后，正开辟出许多新的研究方向。“现在，不同实验室在不同领域发表的大量文献，让大多数持怀疑态度的人意识到，星形胶质细胞的作用值得他们认真思考，”艾伦说道。

Nature 648 , 23-25 (2025)